Một tương lai không có siêu vi viêm gan C ?

The Liver Meeting 2014: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)

December 16, 2014

Những chiến lược điều trị nổi bật và thông dụng

Nghiên cứu được trình bày tại hội nghị gan học năm 2014, hội nghị về bệnh gan thường niên lần thứ 65 đã nêu bật nhịp diễn tiến nhanh chóng trên sự phát triển thành công nhiều dạng chiến lược điều trị có định hướng dùng cho những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan C mạn tính.

Những thuốc mới chống siêu vi viêm gan C được chứng tỏ là có hiệu quả rất cao trên toàn bộ các nhóm bệnh nhân kể cả những tình huống khó điều trị đặc biệt trước đây như:

+ Những bệnh nhân có xơ gan mất bù.

+ Những bệnh nhân tái phát sau khi ghép gan.

+ Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV.

+ Những bệnh nhân trước đây không đáp ứng với liệu pháp kháng siêu vi.

+ Những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien 3 và những bệnh nhân lớn tuổi hoặc nhỏ tuổi.

Những chiến lược cách mạng về thuốc hiện nay kết hợp chặt chẽ một sự pha trộn các thuốc lại với nhau để đạt được lợi ích của sự hợp lực các cơ chế tác dụng.

Trong hơn 2000 tóm tắt được trình bày tại hội nghị có khoảng 25% báo cáo dành cho chủ đề về HCV và xu hướng hiện nay của việc điều trị bằng thuốc kháng siêu vi cũng như việc ứng dụng triển khai các thuốc này. Điều được trình bày tại hội nghị là một thực đơn dày đặc và mới mẻ những loại thuốc mới. Nhiều thuốc đã có mặt trên thị trường và những thuốc khác đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.

Tất cả đều dưới dạng thuốc uống kết hợp mà không có interferon đã được báo cáo với kết quả tỉ lệ đáp ứng siêu vi trên 90%, độ khả dụng sinh học là an toàn và hiệu quả cao. Vấn đề còn lại là đây là một công thức điều trị chọn lọc hay là điều trị cho tất cả bệnh nhân bị viêm gan C.

Tiếp tục cho đến ngày hôm nay

Tại hội nghị năm nay, một số lượng lớn các tóm tắt liên quan đến viêm gan mạn cũng được báo cáo, phản ánh sự gia tăng mối liên kết giữa các nhà gan học và các chuyên gia về bệnh nhiễm trùng.

Kết quả của những thử nghiệm lâm sàng

Nhiều nghiên cứu trình bày tại hội nghị nói lên sự hiệu quả và tính an toàn của những loại thuốc đặc biệt và sự kết hợp của nó trong điều trị HCV. Nó vượt xa tầm nhìn của những chủ đề và bao trùm lên trên những nghiên cứu có liên quan. Tuy nhiên, thông điệp chứa đựng bên trong các báo cáo này đều nói lên một điều như sau – thuốc này cho một tỉ lệ đáp ứng siêu vi ổn định rất cao – Tất cả những điều này đã thoáng hiện lên những phương pháp điều trị HCV tối ưu trong tương lai.

Công thức 1:

Ledipasvir/Sofosbuvir (Có hay không có Ribavirin)

Trên những bệnh nhân xơ gan còn bù

Bourlière và đồng nghiệp [1] đã báo cáo kết quả của những thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn 2 và 3 với một liều kết hợp độc nhất gồm ledipasvir và sofosbuvir có kèm hoặc không kèm với ribavirin (RBV). Trên 514 bệnh nhân xơ gan cổ trướng những dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của thuốc tương tự như với những bệnh nhân không có xơ gan. Tổng cộng có 95% bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 đã đạt kết quả đáp ứng siêu vi bền vững trong 12 tuần (SVR12). Những phản ứng phụ như thiếu máu chỉ gặp trên những bệnh nhân có uống ribavirin. Nhóm nghiên cứu này cũng đạt được kết quả về tính an toàn và hiệu lực trên bệnh nhân HCV kiểu gen 1 có xơ gan còn bù vốn không đáp ứng với liệu pháp telaprevir hoặc boceprevir / peg-IFN/RBV.[2] Trong phân nhóm này liệu pháp LDV/SOF cùng với RBV trong 12 tuần và liệu pháp LDV/SOF trong 24 tuần đều cho kết quả như nhau về tỉ lệ đáp ứng siêu vi ổn bền vững và được dung nạp tốt.

Với bệnh nhân xơ gan mất bù

Những bệnh nhân ở giai đoạn cuối và sắp được ghép gan này không được đối chiếu với các lô chứng. Trên những bệnh viêm gan C có xơ gan mất bù, liệu pháp tối ưu vẫn chưa được xác định do thiếu chứng cứ về tính hiệu quả cũng như tính an toàn. Flamm và đồng nghiệp [3] báo cáo thêm rằng liệu pháp LDV/SOF kết hợp với RBV trên bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 và 4 có xơ gan cũng dung nạp tốt và đạt tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững cao (87-89%).

Điều trị trở lại với những bệnh nhân không đáp ứng với công thức có Sofosbuvir

Wyles và đồng nghiệp [4] báo cáo về tỉ lệ 100% đáp ứng siêu vi bền vững của liệu pháp LDV/SOF/RBV trên 50 bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 (trong đó có 15 người xơ gan) những người vốn đã thất bại với liệu pháp có sofosbuvir trước đó. Công thức nói trên cũng có tỉ lệ dung nạp tốt.

Những bệnh nhân da đen

Tỉ lệ đáp ứng siêu vi ổn định trên những bệnh nhân da đen nhiễm HCV kiểu gen 1 luôn luôn thấp so với những chủng tộc khác. Jeffers và đồng nghiệp [5] đã đánh giá những hồi cứu về tính an toàn và hiệu quả của LDV/SOF trên một đoàn hệ trong đó có hơn 300 bệnh nhân người da đen. Tổng cộng, 95% người da đen và 97% người da trắng đạt tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững sau 12 tuần (SVR12), trong đó có cả những bệnh nhân xơ gan còn bù và những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp telaprevir hoặc boceprevir / peg-IFN/RBV. Sự thêm vào của RBV cũng không làm tăng thêm tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững mà lại làm tăng thêm tác dụng phụ là thiếu máu.

Nhiễm HCV mạn kiểu gen 4

Những nghiên cứu của các thuốc kháng siêu vi có tác dụng trực tiếp (DAA) trên kiểu gen 1 đã chứng tỏ tỉ lệ chữa khỏi rất cao và tính dung nạp rất tốt nhưng lại không có báo cáo nào trên những bệnh nhân nhiễm HCV với kiểu gen 4 là kiểu gen thường gặp ở Trung Đông và châu Phi. Kapoor và đồng nghiệp[6] đã đánh giá tính an toàn, hiệu quả và tính dung nạp của liệu pháp kết hợp sofosbuvir và ledipasvir trên những bênh nhân nhiễm HCV kiểu gen 4 chưa từng điều trị. Liệu pháp này trong vòng 12 tuần đã cho một kết quả dung nạp tốt cũng như là tỉ lệ ức chế siêu vi rất cao bất kể tình trạng điều trị trước đó và tình trạng gan hóa sợi như thế nào.

Trên những bệnh nhân kiểu gen 1 đồng nhiễm với HIV

Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HCV luôn luôn có tỉ lệ đáp ứng rất thấp đối với liệu pháp dựa vào IFN và đang là loại bệnh gan có tỉ lệ tử vong rất cao. Do đó những liệu pháp nào có sự kết hợp an toàn và kháng siêu vi đều rất cần.

Rockstroh và đồng nghiệp[7] đã ghi nhận một tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững (SVR12) rất cao của liệu pháp kết hợp SOF và RBV bằng đường uống cho những cá thể đồng nhiễm HIV và HCV kiểu gen 1 và 4. Phân tích từ những nghiên cứu giai đoạn 3 cho thấy liệu pháp SOF/RBV dung nạp tốt và có thể an toàn khi phối hợp với nhiều thuốc kháng siêu vi khác.

Townsend và đồng nghiệp [8] cũng khẳng định tính an toàn và hiệu quả của SOF/LDV trên 50 bệnh nhân đồng nghiễm HIV và HCV. Với những bệnh nhân chưa từng điều trị tỉ lệ đáp ứng điều trị SVR 12 là 100% trong khi những thuốc kháng siêu vi khác là 97%. Trong nghiên cứu này, công thức SOF/LDV được dung nạp tốt không có phản ứng phụ trầm trọng cũng như không có hiện tượng ngưng thuốc xảy ra.

Hai nghiên cứu này cũng cho thấy sự nhiễm đồng thời HIV không làm giảm tỉ lệ SVR 12 của SOF. Do đó, tình trạng nhiễm HIV không còn là một yếu tố quyết định sự thành công của liệu pháp.

Công thức 2: Sofosbuvir kết hợp với GS-5816

Nhiều báo cáo ghi nhận tính an toàn và hiệu quả của một công thức kết hợp mới gồm SOF và GS-5816 (Thuốc ức chế protein NS5A của HCV với tính kháng siêu vi trên tất cả các kiểu gen) trên những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 3, đây là một tiến bộ quan trọng bởi vì liệu pháp tối ưu cho kiểu gen khó trị này vẫn chưa được tìm ra ngoại trừ có một liệu pháp bằng RBV 24 tuần.

Tran và đồng nghiệp [9] báo cáo những kết quả cuối cùng từ một nghiên cứu giai đoạn 2 trong đó đã đánh giá công thức SOF/GS-5816 có ` hay không có RBV trên những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 và 6 không có xơ gan chưa từng điều trị. Liệu pháp SOF/GS-5816 (100 mg) trong 8 đến 12 tuần cho kết quả dung nạp tốt và tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững cao. Báo cáo này cho thấy sự kết hợp giữa SOF và GS-5816 không có RBV là một công thức thích hợp và cần được đánh giá thêm ở các nghiên cứu giai đoạn 3.

Pianko và đồng nghiệp [10] cũng báo cáo tỉ lệ đạt SVR12 rất cao trên những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 hoặc 3 có xơ gan hoặc không xơ gan với công thức kết hợp SOF (400 mg) with GS-5816 (100 mg) trong 12 tuần không có RBV. Kết quả cũng cho thấy thuốc dung nạp tốt không có phản ứng phụ cũng như không có trường hợp nào phải ngưng thuốc.

Gane và đồng nghiệp [11] cũng đánh giá hiệu quả của liệu pháp kết hợp SOF/GS-5816 trên những bênh nhân nhiễm HCV kiểu gen 3 với liệu trình 8 tuần. Trên 104 bệnh nhân chưa có xơ gan và chưa từng điều trị trước đây, liệu pháp này SOF/GS-5816 (25 mg or 100 mg) có hay không có RBV cho ra kết quả tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững (SVR12) rất cao (88%-100%). Liệu pháp dung nạp tốt và không có trường hợp nào phải bỏ thuốc.

Sự kết hợp giữa SOF và GS-5816 trong 12 tuần có hiệu lực rất cao trên những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 đến 6 không có xơ gan chưa từng điều trị hoặc đã từng điều trị.

Công thức 3: MK-5172 (Grazoprevir) và MK-8742 (Elbasvir)

Lawitz và đồng nghiệp [12] đánh giá hiệu lực và tính an toàn của liệu pháp kết hợp MK-5172 và MK-8742 có hoặc không có RBV trên những bênh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 và có đặc điểm ít đáp ứng (bệnh nhân xơ gan hoặc là không đáp ứng với peg-IFN/RBV). Công thức táo bạo này đã đạt tỉ lệ đáp ứng rất cao sau 4 tuần điều trị. Công thức này không kèm thêm RBV cũng như không kéo dài liệu trình đến 18 tuần mà vẫn đạt được một tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững cao.

Sulkowski và đồng nghiệp [13] cũng đánh giá tính hiệu quả, an toàn và sự đáp ứng bền vững đối với liệu pháp ngày dùng 1 lần của công thức MK-5172 và MK-8742 có kết hợp với RBV trên những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 không có xơ gan chưa từng điều trị và trên những bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV. Tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững (SVR12) của bệnh nhân nhiễm HCV là 95% và của bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV là 93%.

Công thức 4: ABT-450/r, Ombitasvir và Dasabuvir

Với kiểu gien 1a và 1b

Chế độ 3 thuốc có tác dụng kháng siêu vi trực tiếp(3D) không có IFN dùng bằng đường uống gồm ombitasvir và dasabuvir phối hợp với ABT-450 đã đạt tỷ lệ cao về mặt đáp ứng siêu vi bền vững (SVR) với HCV kiểu gien 1. Nghiên cứu trình bày đặc điểm cụ thể hơn về tính an toàn và hiệu quả của thuốc này

Everson và đồng nghiệp[14] báo cáo toàn bộ những dữ liệu của 4 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của công thức trên có hoặc không kèm với ribavirin trên những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien 1 chưa từng điều trị hoặc đã và có hoặc không có xơ gan. Kết quả cho thấy chế độ 3 thuốc cùng với ribavirin trên người nhiễm HVC không có xơ gan và chưa từng được điều trị có tỷ lệ SVR12 cao hơn những bệnh nhân chỉ dùng 3 D (96% so với 90%). Tỷ lệ cao này cũng được nhận thấy trên cả những bệnh nhân xơ gan với 2 liệu trình 12 tuần và 24 tuần. Tuy nhiên trên bệnh nhân nhiễm kiểu gien 1a có xơ gan và không hề có đáp ứng với điều trị trước đây thì tỷ lệ SVR cao chỉ có được với liệu trình dài ngày hơn.

Trong những bệnh nhân dùng liệu pháp 3D/RBV tỷ lệ thất bại trong lúc điều trị và tỷ lệ tái phát rất thấp. Những tác dụng phụ trầm trọng phải đưa đến ngưng thuốc chỉ xảy ra khoảng 3% trường hợp.

Trên những bệnh gan đang tiến triển

Hiệu quả của những liệu pháp có IFN trên những bệnh nhân nhiễm HCV bị ảnh hưởng bởi những bệnh gan tiến triển mà bằng cớ trên lâm sàng là sự giảm albumine máu và tiểu cầu.

Fried và đồng nghiệp[15] đã khảo sát tính an toàn và hiệu quả của các liệu pháp uống 3D với RBV (3D/RBV) trên những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien 1 có kèm xơ gan đã từng hoặc chưa từng điều trị. Kết quả cho thấy tỷ lệ SVR 12 là 92% và 96% với liệu trình 12 tuần và 24 tuần, tỷ lệ này không thay đổi mấy theo tuổi, giới tính và BMI cũng như tải trọng của HCV RNA trong huyết thanh người bệnh. Tỷ lệ SVR 12 đạt từ 91% đến 97% ở những bệnh nhân có tiểu cầu dưới 100 .000/mL máu và đạt từ 84% đến 89% trên những bệnh nhân có albumine máu dưới 35 g/L, chứng tỏ hiệu quả của công thức này đã vượt qua những khó khăn của các nhóm bênh nhân bao gồm những người có dấu hiệu của suy giảm chức năng gan và tăng áp lực tỉnh mạch cửa.

Công thức 5: Daclatasvir( DCV )

Cùng với Sofosbuvir trên những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien 3

Tính hiệu quả và an toàn của những liệu trình DCV và SOF bằng đường uống ngày một viên trong 12 tuần đã được đánh già trên 152 bệnh nhân nhiễm HCV mạn kiểu gien 3[16] .. Kết quả cho thấy tỷ lệ SVR 12 là 91% và 86% trên những bệnh nhân chưa từng và đã từng điều trị. Sự hiện diện của dấu hiệu xơ gan đi kèm có ảnh hưởng xấu đến tỷ lệ này khi SVR chỉ đạt 63%.

Công thức này được theo dõi trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 trên những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien 1 có xơ gan còn bù chưa từng hoặc đã từng điều trị.[17] Bệnh nhân được chỉ định ngẩu nhiên điều trị với một liều kết hợp DCV (30 mg), ASV (200 mg) và BMS-791325 (75 mg) cùng với ribavirin hoặc cùng với giả dược trong 12 tuần với liều ngày 2 lần. Kết quả cho thấy tỷ lệ SVR 12 đạt từ 87% đền 98% trên những bệnh nhân xơ gan và chỉ thất bại khoảng 6% trường hợp.

Đánh giá hiệu quả thiết thực có tính toàn cầu

Simeprevir và sofosbuvir đã được thông qua bởi FDA từ hơn một năm nay. Sự thành công của liệu pháp simeprevir và sofosbuvir đã được báo cáo trong nhiều thử nghiệm lâm sàng. Jensen và đồng nghiệp [18] đã xác định những sở thích của bệnh nhân bằng cách dùng những dử liệu từ các liên kết của HCV TARGET trong dó trình bày rất nhiều những thực tiển lâm sàng dựa trên lý thuyết và thực tế.

Từ tháng một năm 2014, khảo sát trên 1107 bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng siêu vi cho thấy ở những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gien 1, 60% được điều trị bằng SOF/SMV(off-label) có hoặc không RBV, 28% với SOF/Peg-IFN/RBV và 11% chỉ với SOF/RBV. Hơn 95% bệnh nhân nhiễm kiểu gien 2 hoặc 3 được điều trị với SOF/RBV. Liệu pháp SOF/SMV có hoặc không RBV cũng thường được dùng ở những bệnh nhân có xơ gan (50%) và trên những người sau ghép gan là 54%. Tỷ lệ SVR là 85% đối với liệu pháp SOF/Peg-IFN/RBV và 90% đối với liệu pháp SOF/RBV. Liệu pháp SOF/SMV(off-label) được dùng trên 68% trường hợp ( trong đó 53% trường hợp dùng SOF/SMV có SVR đạt 89% và 15% trường hợp dùng SOF/SMV/RBV có SVR đạt 89%). Phản ứng phụ thường gặp nhiều ở những liệu pháp có liên quan đến peg-IFN/RBV.

Các nhà nghiên cứu kết luận rằng những liệu pháp này nên đươc áp dụng trong thực tế vì tỷ lệ chửa lành cũng tương đương với những kết quả trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2 và 3. Tỷ lệ đạt SVR cao của liệu pháp uống SOF với SMV đặc biệt nổi trội trên những bệnh nhân xơ gan, sau ghép gan và người già.

Xác định những lợi ích lâu dài của việc đạt được đáp ứng siêu vi bền vững (SVR)

Gần đây van der Meer[19] đã báo cáo những tỉ lệ của việc kéo dài tuổi thọ trên những bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan C cũng như tính trạng hóa sợi hay xơ gan tiến triển của những người đã đạt được đáp ứng siêu vi bền vững so với những người có các bệnh gan liên quan đến viêm gan C. Tỉ lệ tuyệt vời quan sát được trên tuổi thọ và trên sự đáp ứng siêu vi bền vững của những bệnh nhân này có thể được giải thích bằng sự tương quan giữa sự đáp ứng siêu vi bền vững và sự thoái lui của viêm gan và hóa sợi, sự giảm áp lực tĩnh mạch gan, sự giảm tần suất ung thư gan nguyên phát (HCC) và xơ gan cũng như giảm tỉ lệ đái tháo đuờng, bệnh thận giai đoạn cuối và bệnh tim mạch.[19]

Những kết quả ghi nhận từ bệnh nhân; những kết quả về sức khỏe tâm thần

Những nghiên cứu trình bày trong hội nghị cũng nhằm đến những hiệu quả rõ rang cụ thể. Trong một nghiên cứu về liệu pháp LDV/SOF không có IFN và RBV, kết quả cho thấy nó cải thiện được tình trạng của những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1.[20]

Sự rối loạn nhận thức ở những bệnh nhân viêm gan C ở mức độ nhẹ cũng được cải thiện sau khi đạt đáp ứng siêu vi bền vững với liệu pháp có IFN. Alsop và đồng nghiệp [21\ đã khảo sát hiệu quả của những tác động kháng siêu vi trên chức năng thần kinh bằng cerebral MR spectroscopy (MRS) trên 14 bệnh nhân nhiễm HCV được điều trị bằng liệu pháp LDV/SOF có hoặc không có ribavirin – tất cả những người này đều đạt được đáp ứng siêu vi bền vững SVR. Nghiên cứu mang tính khai phá này gợi ý rằng tác động ức chế siêu vi có thể cải thiện những chỉ số đo lường cùng với cải thiện sức khỏe tâm thần. Thêm nữa, những thay dổi về mặt chuyển hóa ghi nhận được bằng MRS cũng tương xứng với những thay đổi về sức khỏe tâm thần theo nhận xét của bệnh nhân.

Nguy cơ phải ghép gan, nguy cơ bị ung thư gan và tử vong

Hiệu quả có thể tính được của việc điều trị viêm gan C tùy thuộc vào mức độ giảm thiểu nguy cơ phải ghép gan, giảm thiểu nguy cơ bị ung thư gan và tất cả những nguyên nhân gây tử vong đối với những người đã đạt được đáp ứng siêu vi bền vững trong một thời gian theo dõi lâu dài cùng với việc suy giảm nguy cơ tái nhiễm siêu vi viêm gan C

Trong một báo cáo phân tích tổng hợp của 129 nghiên cứu liên quan đến 23.309 bệnh nhân nhiễm siêu vi viêm gan C, Hill và đồng nghiệp [22] đã so sánh những kết quả lâm sàng của những bệnh nhân đã đạt được đáp ứng siêu vi bền vững với những người không đạt được. Trong số những bệnh nhân được theo dõi lâu ngày, nguy cơ tử vong hàng năm của những bệnh nhân đơn nhiễm HCV đã đạt được đáp ứng siêu vi bền vững là 0,7% so với 1,7% trên những người không đạt được đáp ứng siêu vi bền vững. Nhìn chung, tỉ lệ tử vong trong thời gian 10 năm là khoảng 7% trên những bệnh nhân đạt được đáp ứng siêu vi bền vững so với 16% trên những bệnh nhân không đạt được đáp ứng này. Nguy cơ của việc phải ghép gan cũng giảm 90% trên những bệnh nhân đạt được đáp ứng siêu vi bền vững. Sự đạt được đáp ứng siêu vi bền vững cũng tương quan với tỉ lệ giảm nguy cơ bị ung thư gan từ 68% đến 79% so với những người không đạt được đáp ứng này. Tuy nhiên, sự giảm nguy cơ tử vong hằng năm (annual absolute mortality risk) lại không đáng kể (1%) trên những người đơn nhiễm HCV và có nguy cơ bị tái nhiễm viêm gan C sau khi đã đạt được đáp ứng siêu vi bền vững. Những bệnh nhân ung thư gan do viêm gan C cũng có nhiều nguy cơ bị biến chứng sau ghép gan. [23]

Điều này cũng cho thấy rằng siêu vi viêm gan C là tác nhân chính gây ra ung thư gan ở Mỹ. Do đó rất cần đến những chiến lược tầm soát tốt hơn để cho việc điều trị những bệnh nhân nhiễm HCV bằng các liệu pháp mới (không có IFN và RBV) trở nên tích cực hơn.

Sự tái phát viêm gan C sau khi ghép gan

Trên những bệnh nhân có tình trạng nhiễm siêu vi trong thời gian đang ghép gan, tình trạng nhiễm siêu vi viêm gan C đã trở nên toàn cầu và liên quan đến việc phải ngưng ghép gan và giảm tuổi thọ. Trên thực tế việc tái phát viêm gan C là nguyên nhân thông thường nhất của việc thải ghép hoặc tử vong trên những người tái nhiễm HCV được ghép gan. Liệu pháp kháng siêu vi có Interferon, gồm những thuốc ức chế protease đang được sử dụng như telaprevir và boceprevir thường được dung nạp rất kém sau khi ghép gan và tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững thấp hơn những người không ghép gan. Những trình bày tại hội nghị năm nay đã cung cấp cho chúng ta một sự hiểu biết sâu sắc về những biện pháp phòng ngừa và điều trị tối ưu trong lĩnh vưc này.

Liệu pháp ABT- 450/r/Ombitasvir và Dasabuvir cùng với Ribavirin

Trong một nghiên cứu được công bố đồng thời trong New England Journal of Medicine, Mantry và đồng nghiệp [24,25] đã khảo sát tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp ABT-450/r/OMB và DAS cùng với RBV trong 24 tuần trên 34 bệnh nhân không xơ gan được ghép gan. Những bệnh nhân ghép gan bị tái nhiễm HCV kiểu gen 1 này đã đạt được tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững là 97% với liệu pháp trên. Liệu pháp này được dung nạp tốt và những tương tác thuốc có thể kiểm soát được.

Liệu pháp Simeprevir/Sofosbuvir dành cho HCV kiểu gien 1 trên những người ghép gan

Aqel và đồng nghiệp [26] đã báo cáo những kinh nghiệm tích lũy từ 3 trung tâm ghép gan ở Mỹ trên việc điều trị 127 bệnh nhân ghép gan bằng liệu pháp SMV/SOF. Tất cả những bệnh nhân này đều có HCV RNA âm tính sau 12 tuần điều trị và không có trường hợp nào tái phát. Thuốc được dung nạp tốt trên những đối tượng thuộc loại khó điều trị như xơ gan, những người không đủ tiêu chuẩn, những người không dung nạp với các loại thuốc điều trị trước đây hoặc không đáp ứng với liệu pháp interferon. Không có ghi nhận tình trạng suy tế bào gan trên những bệnh nhân này.

Liệu pháp Sofosbuvir/Simeprevir dành cho viêm gan C kiểu gien 1 sau ghép gan

Pungpapong và đồng nghiệp [27] đã báo cáo về sự đáp ứng siêu vi, sự an toàn và khả năng dung nạp của liệu pháp SOF/SMV có kèm hay không ribavirin trong thời gian 12 tuần trên những người viêm gan C kiểu gien 1 đã được ghép gan. Liệu pháp uống này được dung nạp tốt và đạt kết quả rất tốt trên sự đáp ứng siêu vi trong thời gian đang điều trị.

Liệu pháp Sofosbuvir/Daclatasvir dành cho những bệnh nhân tái nhiễm HCV sau khi ghép gan

Liệu pháp sofosbuvir/daclatasvir có tính kháng siêu vi rất cao, không có sự tương tác với các thuốc ức chế miễn dịch và có độ an toàn cao. Trong một hướng nghiên cứu riêng, liệu pháp thăm dò (open-label) trên 55 bệnh nhân tái nhiễm HCV sau khi ghép gan được điều trị bằng sofosbuvir (400 mg) và daclatasvir (60 mg) mỗi ngày trong 24 tuần [28]. Tỷ lệ đáp ứng siêu vi vào các tuần 2,4,8 là 17%, 50% và 85%. Liệu pháp này được dung nạp tốt và không có tình trạng thải ghép gan.

Liệu pháp Ledipasvir/Sofosbuvir cùng với Ribavirin trên những bệnh nhân tái phát sau ghép gan

Reddy và đồng nghiệp[29] đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp ledipasvir/sofosbuvir cùng với ribavirin trên 223 bệnh nhân tái nhiễm HCV (kiểu gen 1 và 4) trong một thời gian trung bình là 4,4 năm sau ghép gan. Liệu pháp này được dung nạp tốt và đạt hiệu quả cao, các dữ liệu sơ bộ cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa liệu trình 12 tuần và 24 tuần. Phản ứng phụ thường gặp nhất là mệt mõi, thiếu máu, nhức đầu, buồn nôn.

Trên viêm gan ứ mật hoá xơ

Viêm gan ứ mật hoá xơ là một thể lâm sàng hiếm nhưng rất nặng của tình trạng tái nhiễm HCV sau ghép gan. Leroy và đồng nghiệp [30] đã đánh giá hiệu quả và sự dung nạp của liệu pháp SOF và DCV trên loại bệnh này. Kết quả cho thấy tỉ lệ bình thường hóa men gan (alanine aminotransferase and gamma glutamyl transferase) ở tuần thứ 12 là 76% và 52%. Nồng độ bilirubin trung bình trước khi điều trị là 6 mg/dL đã giảm còn 3,6 mg/dL ở tuần thứ nhất và chỉ còn 2,6 mg/dL ở tuần thứ 2. Ở tuần thứ 12, 90% bệnh nhân có mức bilirubin dưới 2 mg/dL. 71% các trường hợp có dấu hiệu lâm sàng như cổ chướng và vàng da cũng biến mất ở tuần thứ 12.

Phòng ngừa viêm gan siêu vi C tái phát

Terrault và đồng nghiệp [31] đã đánh giá sự an toàn và hiệu quả của Biotest-HCIG (Biotest; Boca Raton, Florida), một globulin miễn dịch với HCV để ngăn ngừa sự tái phát của viêm gan C. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở (open-label) giai đoạn 3 với 84 bệnh nhân nhiễm HCV mạn với mọi kiểu gen trong danh sách chờ ghép gan, được điều trị với bất kỳ các thuốc kháng siêu vi và những người nào có HCV RNA < 100 IU/mL trước khi ghép gan đều đươc tham gia. Tỉ lệ tái phát rất thấp trên những người nhận liệu pháp kháng siêu vi trước khi ghép gan kèm với huyết thanh miễn dịch Biotest-HCIG so với những người không dùng huyết thanh miễn dịch (8% so với 20%). Tất cả những bệnh nhân (những người có siêu vi HCV trong huyết thanh) ở vào thời điểm ghép gan và có nhận huyết thanh miễn dịch Biotest-HCIG đều không phát hiện được HCV RNA. Những kết quả sơ bộ này cho thấy rằng liệu pháp huyết thanh miễn dịch này có tác dụng như một liệu pháp hỗ trợ trên những bệnh nhân nhiễm HCV đang điều trị bằng các thuốc kháng siêu vi trong thời gian ghép gan.

Chiến lược thử nghiệm và điều trị

Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật (The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) và cơ quan US Preventive Services Task Force đã khuyến cáo nên xét nghiệm HCV cho những nguời sinh vào những năm 1945 đến 1965. Kết quả của những tầm soát và ảnh hưởng lên HCV gồm có giá cả, điều kiện chăm sóc, đặc biệt là những khu vực yếu kém về mặt tài nguyên cũng được trình bày ở hội nghị này.

Tầm soát đoàn hệ theo sinh ( birth cohort screening)

Smith và đồng nghiệp[32] đã báo cáo các kết quả từ ba thử nghiệm độc lập được phác họa để xác định khả năng có thể nhiễm HCV qua tầm soát đoàn hệ theo sinh. Nghiên cứu này cung cấp những dữ kiện để ủng hộ cho hiệu lực của việc khuyến cáo rằng sự bùng nổ dân số phải được tầm soát HCV. Ở New york, gần 146.500 người thường trú (khoảng 2,4% dân số trưởng thành) nhiễm HCV mạn, điều đó ước lượng rằng khoảng ½ dân số này đã không được cảnh báo về sự lây nhiễm. Dựa theo những khuyến cáo của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật ( CDC) vào năm 2013, chính quyền của thành phố New York đã bắt buộc những dịch vụ chăm sóc sức khỏe ban đàu phải thử kháng thể HCV cho tất cả những người sinh vào những năm 1945 đến 1965. Do đó, một chiến lược được gọi là Check Hep C được phác họa để lồng ghép các thử nghiệm HCV và hướng sự chăm sóc vào các tổ chức cộng đồng để cải thiện tỉ lệ xét nghiệm tìm HCV [33]. Phương pháp xét nghiệm liên quan đến mục tiêu xa hơn và các xét nghiệm kháng thể nhanh; sau một thử nghiệm kháng thể dương tính, mẫu máu sẽ được bảo quản để làm tiếp xét nghiệm HCV RNA. Từ tháng 5/2012 đến tháng 4/2013 tổng cộng có 4751 người được thử; có 19% trường hợp có kháng thể HCV dương tính và 76% những người này đã được làm tiếp HCV RNA để tìm xem tình trạng nhiễm trùng có đang diễn tiến hay không. Trong những người này, khoảng 85% tham gia điều trị lần đầu và 50% còn lại nằm trong số được theo dõi để chuẩn bị điều trị. Nói chung tần suất cao (15%) của việc nhiễm HCV đã cổ vũ cho luật thử nghiệm của chính quyền thành phố New york và khuyến cáo của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật (CDC). Sự triển khai phương thức này đến những dân số có nguy cơ cao sẽ giúp cho việc xác định những người nhiễm HCV được thành công và đưa họ vào trong diện chăm sóc.

Chế độ dùng thuốc uống song song với việc tầm soát đoàn hệ theo sinh

Hiện nay, chỉ có 10% bệnh nhân nhiễm HCV mạn được điều trị thành công do vì sự thất bại của việc tầm soát các yếu tố nguy cơ, do vì hiệu quả thấp và biến chứng phụ của các liệu pháp dựa trên IFN và RBV.

Younossi và đồng nghiệp[34] đã đánh giá ảnh hưởng của kinh tế và sức khỏe trên việc tầm soát đoàn hệ theo sinh trong một thập kỷ với liệu pháp kháng siêu vi có hiệu quả cao. Một phương pháp phân tích theo Markov nhằm so sánh 4 chiến lược tầm soát những cá thể được sinh ra từ 1945 đến 1965 không biết bị nhiễm HCV:

• Tầm soát nguy cơ cùng với điều trị dựa trên giai đoạn của bệnh gan (RBS)

• Tầm soát nguy cơ và điều trị tất cả không phân biệt giai đoạn (RBA)

• Tầm soát đoàn hệ theo sinh và điều trị dựa trên giai đoạn của bệnh gan (BCSS)

• Tầm soát đoàn hệ theo sinh và điều trị tất cả không phân biệt giai đoạn (BCSA).

Sự điều trị dựa vào giai đoạn bao hàm điều trị giai đoạn hóa sợi F2 đến F4, với việc phân giai đoạn tiếp theo mỗi 5 năm đối với F0 đến F2. Liệu pháp bằng đường uống đạt được tỉ lệ đáp ứng siêu vi bền vững 98% (SVR) với giá 1.000 USD/ ngày trong 12 tuần mà không hề bỏ dở điều trị do bởi chất lượng sống trở nên tốt hơn khi điều trị. Hiệu quả được đánh giá dựa trên chất lượng sống tính theo năm (QALYs) và diễn tiến bệnh.

1. Bourlière M, Sulkowski MS, Omata M, et al. An integrated safety and efficacy analysis of >500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without RBV. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 82.
2. Bourlière M, Bronowicki J, de Ledinghen V, et al. Ledipasvir/sofosbuvir fixed dose combination is safe and efficacious in cirrhotic patients who have previously failed protease-inhibitor based triple therapy. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract LB-6.
3. Flamm SL, Everson GT, Charlton M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with RBV for the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: preliminary results of a prospective, multicenter study. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 239.
4. Wyles DL, Pockros PJ, Yang JC, et al. Retreatment of patients who failed prior sofosbuvir-based regimens with all oral fixed-dose combination ledipasvir/sofosbuvir plus RBV for 12 Weeks. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 235.
5. Jeffers LJ, Wilder JM, Muie AJ, et al. Safety and efficacy of ledipasvir/sofosbuvir single-tablet-regimen in African Americans with genotype 1 chronic hepatitis C virus: a retrospective analysis of phase 3 studies. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 237.
6. Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, et al. All oral treatment for genotype 4 chronic hepatitis C infection with sofosbuvir and ledipasvir: interim results from the NIAID SYNERGY trial. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 240.
7. Rockstroh JK, Puotiz M, Rodriguez-Torres M, et al. Sofosbuvir and RBV therapy for the treatment of HIV/HCV coinfected patients with HCV GT1-4 infection: the PHOTON-1 and -2 trials. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 195.
8. TownsendKS, Osinusi A, Nelson AD, et al. High efficacy of sofosbuvir/ledipasvir for the treatment of HCV genotype 1 in patients coinfected with HIV on or off antiretroviral therapy: Results from The NIAID ERADICATE trial. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 84.
9. Tran TT, Morgan TR, Thuluvath PJ, et al. Safety and efficacy of treatment with sofosbuvir+GS-5816±RBV for 8 or 12 weeks in treatment naïve patients with genotype 1-6 HCV infection. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 80.

10. Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, et al. High efficacy of treatment with sofosbuvir+GS-5816 ±RBV for 12 weeks in treatment experienced patients with genotype 1 or 3 HCV infection. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 197.

11. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. Once daily sofosbuvir with GS-5816 for 8 weeks with or without RBV in patients with HCV genotype 3 without cirrhosis result in high rates of SVR12: The ELECTRON2 study. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 79.

12. Lawitz E, Ganes EJ, Pearlman B, et al. Efficacy and safety of MK-5172 and MK-8742 ± RBV in hepatitis C genotype 1 infected patients with cirrhosis or previous null response: Final results of the C-WORTHY Study (Parts A and B). Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 196.

13. Sulkowski MS, Hezode C, Gerstoff J, et al. Efficacy and safety of MK-5172 + MK-8742 ± RBV in HCV mono-infected and HIV/HCV co-infected treatment-naïve, non-cirrhotic patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: The C-WORTHY study (Final results, Parts A and B). Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 236.

14. Everson GT, Dusheiko G, Coakley E, et al. Integrated efficacy analysis of four phase 3 studies in HCV genotype 1a-infected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir and dasabuvir with or without RBV. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 83.

15. Fried M, Forns X, Reau N, et al. TURQUOISE-II: Regimens of ABT-450/r/ombitasvir and dasabuvir with RBV achieve high SVR12 rates in HCV genotype 1-infected patients with cirrhosis, regardless of baseline characteristics. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 81.

16. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week combination treatment with daclatasvir (DCV) and sofosbuvir (SOF) in patients infected with HCV genotype (GT) 3: ALLY-3 phase 3 study. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract LB-3.

17. Muir A, Poordad F, Lalezari JP, et al. All-oral fixed-dose combination therapy with daclatasvir/asunaprevir/BMS-791325, RBV, for patients with-chronic HCV genotype 1 infection and compensated cirrhosis: UNITY-2 Phase 3 SVR12 results. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract LB-2.

18. Jensen DM, O’Leary JG, Pockros PJ, et al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens for hepatitis C: real-world experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 45.

19. van der Meer AJ, Wedemeyer H, Feld JJ, et al. Life expectancy in patients with chronic HCV infection and cirrhosis compared with a general population. JAMA. 2014;312:1927-1928.

20. Younossi Z, Stepanova M, Marcellin P, et al. Treatment with IFN (IFN) and RBV (RBV)-free regimens with ledipasvir (LDV) and sofosbuvir (SOF) improves patient-reported outcomes (PRO) for patients with genotype 1 (GT1) chronic hepatitis C (CH-C): results from the ION-1, 2 and 3 clinical trials. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 77.

21. Alsop D, Younossi Z, Stepanova M, et al. Cerebral MR spectroscopy and patient-reported mental health outcomes in hepatitis C genotype 1 naïve patients treated with ledipasvir and sofosbuvir. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 48.

22. Hill AM, Saleem J, Health KA, et al. Effects of sustained virological response (SVR) on the risk of liver transplant, hepatocellular carcinoma, death and re-infection: meta-analysis of 129 studies in 23,309 patients with hepatitis C infection. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 44.

23. Younossi Z, Stepanova M, Saab S, et al. Outcomes of liver transplantation in patients with hepatitis C and hepatocellular carcinoma (HCC): The US transplant registry data. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 163.

24. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An IFN-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014 Nov 11. [Epub ahead or print]

25. Mantry PS, Kwo PY, Coakley E, et al. High sustained virologic response rates in liver transplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection receiving ABT-450/r/ombitasvir+dasabuvir plus RBV. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 198.

26. Aqel B, Pungpapong S, Werner KT, et al. The use of simeprevir and sofosbuvir to treat HCV G1 in the liver transplant setting: The experience in 3 US centers. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 19.

27. Pungpapong S, Werner KT, Aqel B, et al. Multicenter experience using sofosbuvir and simeprevir with/without RBV to treat HCV genotype 1 after liver transplantation. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 9.

28. Conti F, Lebray P, Schielke A, et al. Sofosbuvir/daclatasvir therapy for recurrent hepatitis C after liver transplantation: preliminary report from the Parisian centers. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 23.

29. Reddy KR, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with RBV for the treatment of HCV in patients with post-transplant recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 18.

30. Leroy V, Dumortier J, Coilly A, et al. High rates of virological response and major clinical improvement during sofosbuvir and daclatasvir-based regimens for the treatment of fibrosing cholestatic HCV-recurrence after liver transplantation: The ANRS CO23 CUPILT study. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 21.

31. Terrault N, SatapathySK, Therapondos G, et al. Prevention of hepatitis C virus (HCV) recurrence with peri-transplant hepatitis C immune globulin combined with pre-transplant (Pre-LT) antiviral therapy (AVT). Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 20.

32. Smith BD, Yartel AK, Brown KA, et al. Effectiveness of hepatitis C virus (HCV) testing for persons born during 1945-1965 – summary results from three randomized controlled trials. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 194.

33. Ford M, Jordan A, Rude EJ, et al. A community-based approach to hepatitis C diagnosis in high-risk populations. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 1448.

34. Younossi Z, Singer M, Henry L, et al. The use of all oral regimens for treatment of chronic hepatitis C (CHC) coupled with birth cohort screening is highly cost effective: the health and economic impact on the U.S. population. Program and abstracts of the 65th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 7-11, 2014; Boston, Massachusetts. Abstract 116.

***CHÚ THÍCH:

QALYs: số năm chất lượng sống

Xin xem bài viết sau đây của GS NGUYỄN VĂN TUẤN

Đánh giá hiệu quả của một thuốc hay thuật điều trị thường dựa vào những chỉ số lâm sàng được định lượng khá chính xác. Nhưng những chỉ số đó mang tính khoa học, không hẳn phản ảnh toàn diện tình trạng sức khỏe của người bệnh. Một loại thuốc có thể kéo dài cuộc sống cho người bệnh 1 năm, nhưng nếu người bệnh phải sống trong tình trạng thực vật thì loại thuốc đó không thể xem là có hiệu quả tốt. Do đó, một chỉ số mới được phát triển để phản ảnh chất lượng cuộc sống có tên là QALY (quality – adjusted life years). Trong bài này, tôi sẽ giải thích chỉ số QALY và ứng dụng trong việc quyết định phương án điều trị.

Chúng ta hãy bắt đầu với hai tình huống thực tế, một tình huống liên quan đến một bệnh nhân, và tình huống khác liên quan đến một quần thể.

Bệnh nhân là một kĩ sư người Anh trong độ tuổi trung niên, mắc bệnh ung thư thận, di căn đến phổi. Bác sĩ đề nghị điều trị với thuốc Stutent (sunitinib). Qua nghiên cứu lâm sàng, thuốc có hiệu quả làm chậm sự phát triển của ung thư khoảng 6 tháng, và với cái giá 54.000 USD. Bệnh nhân không có khả năng tài chính cho một chi phí như thế. Ở Anh, Nhà nước có trách nhiệm hỗ trợ một phần chi phí điều trị, nên Nhà nước cũng tham gia vào quá trình quyết định. Qua tính toán cân bằng giữa hiệu quả lâm sàng và phí tổn, Nhà nước từ chối đề nghị của bác sĩ. Bệnh nhân chờ chết.

Bevacizumab (còn được biết đến qua thương hiệu Avastin) là một loại thuốc làm cho giới quản lí y tế nhức đầu vì thuốc đặt họ trong tình thế nan giải. Thuốc được Cục quản lí thực phẩm và dược phẩm Mĩ (FDA) phê chuẩn cho điều trị ung thư ruột, ung thư phổi và ung thư vú trong giai đoạn cuối. Nhưng giá của thuốc là một yếu tố làm nhiều người ngần ngại. Chi phí điều trị, tùy theo trường hợp bệnh, có thể dao động từ 50.000 USD đến 100.000 USD/năm. Dù với cái giá đó, Avastin đã trở thành một trong những thuốc điều trị ung thư phổ biến nhất thế giới. Năm qua (2009), doanh thu từ thuốc này có thể đem về cho công ti Genetech khoảng 7 tỉ USD (trong đó, gần 65% từ thị trường Mĩ). Nhưng Avastin còn có một “bộ mặt” khác: khi xem xét kết quả nghiên cứu lâm sàng mới đây, thuốc chỉ có hiệu quả kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân khoảng vài tháng, chứ không phải một năm như trước (khi FDA phê chuẩn). Thuốc còn gây ra vài biến chứng nguy hiểm. Bởi vì thuốc được điều trị song song với hóa trị (chemotherapy) nên những phản ứng của hóa trị bệnh nhân sử dụng thuốc cũng phải kinh qua.

Những thuốc mới như Avastin hay Stutent là một trong những lí do chính làm cho chi phí y tế càng ngày càng gia tăng một cách đáng ngại. Các giới chức quản lí y tế đã đi đến một kết luận rằng không có chính phủ nào có ngân sách bất tận được, và do đó không một chính phủ nào có thể ngồi bất động trước sự tăng vọt như thế. Do đó, việc thẩm định giá trị kinh tế về sức khỏe của con người đã được đặt ra, giá cả sức khỏe phải được đưa lên bàn cân kinh tế để xác định loại thuốc nào hay thuật điều trị nào đáng “đồng tiền bát gạo”. Theo trào lưu đó, một bộ môn học ra đời: kinh tế – y tế (health economics). Một trong những chủ điểm” của ngành kinh tế – y tế là phân tích hiệu quả lâm sàng trong bối cảnh kinh tế quốc dân, và từ đó đề ra chính sách sử dụng nguồn tài lực y tế một cách hữu hiệu hơn.

Nhiều câu hỏi được đặt ra trong kinh tế – y tế: thế nào là “hiệu quả lâm sàng” (clinical efficacy); có phải làm chậm sự phát triển của tế bào hay kéo dài thời gian sống là “hiệu quả lâm sàng”; bằng chứng khoa học cỡ nào để nhà nước có thể sử dụng làm quyết định chi ra hàng tỉ USD; ai là người quyết định; làm thế nào để cân bằng giữa lợi và hại, v.v… Ngay cả những “đại thụ” trong kĩ nghệ dược phẩm cũng cảm thấy không thoải mái với cái giá 50.000 USD để chỉ kéo dài thời gian sống 4 tháng.

Năm 1999, chính phủ Anh quyết định thành lập một viện nghiên cứu kinh tế y tế có tên là NICE (viết tắt từ chữ National Institute for Health and Clinical Excellence), với nhiệm vụ duy nhất là đánh giá hiệu quả kinh tế của các loại thuốc và thuật điều trị hiện nay ở Anh. Để làm việc này, NICE có một đội ngũ chuyên gia về lâm sàng, dịch tễ học, kinh tế, và thống kê học phân tích hiệu quả lâm sàng và hiệu quả kinh tế. Trong vòng 5 năm sau khi NICE ra đời và với những công trình gây ảnh hưởng lớn đến chính sách của họ, hàng loạt viện như thế xuất hiện ở nhiều nước từ Mĩ sang Âu châu và Á châu. Một trong những phương tiện quan trọng nhất của NICE là chỉ số chất lượng sống và QALY mà tôi sẽ giải thích sau đây.

Nhu cầu cho một chỉ số mới – QALY

Trước đây, hiệu quả của một thuật điều trị (như thuốc hay phẫu thuật) được đánh giá qua các chỉ tiêu và chỉ số lâm sàng. Chẳng hạn như thuốc điều trị ung thư kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân, hay thuốc điều trị loãng xương giảm nguy cơ gãy xương, hay đối với thuốc điều trị cao huyết áp hiệu quả lâm sàng thường được đánh giá qua mức độ giảm huyết áp. Ưu điểm của các chỉ số lâm sàng này là có tính “đặc hiệu” cho từng bệnh (chẳng hạn như huyết áp đối với bệnh cao huyết áp, hay mật độ xương với bệnh loãng xương), nhưng yếu điểm là hiệu quả lâm sàng dựa vào các chỉ số này khó có thể so sánh giữa các bệnh. Do đó, nhu cầu cho một chỉ số thống nhất với đơn vị chung cho tất cả các bệnh được đặt ra.

Các chỉ tiêu này được định lượng trên một quần thể qua nghiên cứu lâm sàng. Nhưng những chỉ số lâm sàng này chỉ phản ảnh khía cạnh “lượng”, mà không phản ảnh phần “chất”. Một bệnh nhân có thể kéo dài tuổi thọ 1 năm, nhưng trong 1 năm đó phải sống trong tình trạng chất lượng sống thấp hay tình trạng thực vật thì không thể xem là hiệu quả cao được. Do đó, cần phải có một chỉ số mới phản ảnh cả hai khía cạnh lượng và chất.

Để đo lường chất lượng, các nhà nghiên cứu phỏng vấn nhiều người trong thời kì sức khỏe sung mãn. Hai khía cạnh chính được quan tâm là sức khỏe thể lực và tinh thần. Bộ câu hỏi EQ-5D được sử dụng (xem phần dưới đây về bộ câu hỏi). Các nhà nghiên cứu còn hỏi những người này một năm sống xứng đáng bao nhiêu điểm trong nhiều tình huống khác nhau như sức khỏe sung mãn, khó khăn trong việc đi đứng, hay trong trường hợp phải nằm liệt giường, hay trầm cảm / buồn rầu, v.v… Nói cách khác, những đối tượng này phải tưởng tượng ra những viễn cảnh họ chưa từng kinh qua, và do đó, điểm hay thông số chất lượng mang tính chủ quan. Kết quả của nghiên cứu này là một thông số có tên là “utility”, thường được hiểu như là “hệ số hữu dụng” trong kinh tế học, nhưng tôi sẽ đề cập đến như là “hệ số chất lượng sống“.

Hệ số chất lượng sống có giá trị từ 0 đến 1. Hệ số bằng 0 có nghĩa là chết, và 1 là trong tình trạng sức khỏe hoàn hảo. Chẳng hạn như nếu bệnh nhân có thể đi đứng bình thường, có thể tự làm vệ sinh cá nhân, không có gì buồn phiền, nhưng hay đau nhức thì hệ số chất lượng sống là 0,76. Nhưng nếu bệnh nhân nằm một chỗ, trong tình trạng thực vật, hệ số chất lượng sống có thể âm (như -0,42). Một số hệ số chất lượng sống có thể tham khảo qua bảng sau đây:

Từ đó, các chuyên gia y tế phát triển chỉ số QALY (quality adjusted life years, tạm dịch là số năm chất lượng sống). Trong thực tế, QALY là tích số của hệ số chất lượng sống (U) và số năm sống:

QALY = U × số năm sống

Do đó, QALY bằng 1 có nghĩa là một năm sống trong tình trạng sức khỏe hoàn hảo. Chẳng hạn như nếu bệnh nhân 65 tuổi, mắc bệnh ung thư trực tràng, hệ số chất lượng sống là 0,93, và nếu bệnh nhân còn sống 20 năm nữa, thì chỉ số QALY là 0,93 × 20 = 18,6. tương tự, một bệnh nhân sống 4 năm với bệnh tim mạch (và bệnh tim mạch cùng với những ảnh hưởng phụ của thuốc có hệ số chất lượng sống bằng 0,6) thì chỉ số QALY của bệnh nhân là 0,6 × 4 = 2,4. Nói cách khác, tuy bệnh nhân sống 4 năm, nhưng thời gian đó chỉ tương đương với 2,4 năm trong tình trạng sức khỏe hoàn hảo.

Chi phí điều trị và QALY

Để tính toán hiệu quả kinh tế của một loại thuốc hay phương pháp điều trị, các chuyên gia tính chi phí trên mỗi QALY. Cụ thể hơn, họ lấy chi phí điều trị chia cho chỉ số QALY. Chúng ta có thể lấy một ví dụ về thay khớp xương hông (hip replacement) để minh họa cho phương pháp này. Thay thế khớp xương hông có thể cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân viêm khớp. Hệ số chất lượng sống, qua nghiên cứu, cho thấy có thể tăng từ 0,8 (khi chưa điều trị) lên 0,9 (khi đã thay khớp xương), tức tăng 0,1 điểm. Nếu bệnh nhân là nữ và 65 tuổi, thì theo tuổi thọ trung bình trong dân số, bệnh nhân có thể sống thêm được 15 năm. Do đó, chỉ số QALY là:

QALY = 15 × 0,1 = 1,5

Nếu chi phí của toàn bộ khâu điều trị, kể cả phẫu thuật, là 5.000 USD, thì hệ số hiệu quả kinh tế là: 5000 / 1,5 = 3333 USD. Tức bệnh nhân (hay nhà nước) chỉ chi 3333 USD để kéo dài 1 năm QALY, một chi phí được xem là rất hiệu quả.

Một ưu điểm của QALY là nó cho phép chúng ta so sánh hiệu quả giữa hai loại thuốc hay hai thuật điều trị. Giả dụ chúng ta có 2 thuốc để điều trị một bệnh mãn tính. Thuốc A có thể kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân 4 năm, với hệ số chất lượng sống tăng từ 0,2 (chưa điều trị) lên 0,4 (trong khi điều trị), và tốn 10.000 USD. Thuốc B kéo dài tuổi thọ bệnh nhân chỉ 6 tháng, nhưng với hệ sống chất lượng sống tăng từ 0,2 đến 0,7, với cái giá 2.000 USD. Làm sao để so sánh hiệu quả kinh tế và lâm sàng của hai loại thuốc?
Chúng ta có thể bắt đầu bằng cách tính chỉ số QALY của hai loại thuốc như sau:

QALY cho thuốc A = 4 × 0,2 = 0,8
QALY cho thuốc B = 0,5 × 0,5 = 0,25

Hệ số hiệu quả của thuốc A là 10.000 / 0,8 = 12.500 USD, và thuốc B: 2000 / 0,25 = 8.000. Với cách so sánh này chúng ta thấy thuốc B có hiệu quả kinh tế hơn thuốc A, dù thuốc B chỉ kéo dài tuổi thọ bệnh nhân chỉ 6 tháng.

QALY còn có thể ứng dụng cho một quần thểvà giúp cho các nhà quản lí y tế một phương tiện quan trọng để phân chia ngân sách. Giả dụ một nhóm gồm 1000 bệnh nhân cao huyết áp được điều trị bằng một loại thuốc với tổng chi phí là 1 triệu USD. Thuốc điều trị, theo kết quả nghiên cứu lâm sàng, có hiệu quả ngăn ngừa 1 ca nhồi máu cơ tim nặng và 1 ca nhồi máu cơ tim nhẹ. Tổng số năm sống tính bằng QALY của hai ca là 30 năm. Do đó, chi phí điều trị bệnh tính trên mỗi QALY là 33.000 (lấy 1.000.000 chia cho 30 năm).

Định giá mạng sống con người?

Câu hỏi đặt ra là trị giá trên mỗi QALY bao nhiêu có thể xem là “có hiệu quả kinh tế” (cost-effective)? Theo mô hình tính toán của NICE, nước Anh chỉ có thể có khả năng chi cho 50.000 USD cho mỗi QALY. Bất cứ thuốc nào trên giá này được xem là thiếu hiệu quả kinh tế. Chẳng hạn như trong trường hợp bệnh nhân được đề cập trong phần đầu của chương này, vì thuốc kéo dài tuổi thọ chỉ 6 tháng (0,5 năm), và với những tác động phụ của thuốc, hệ số hữu dụng chỉ khoảng 0,6, do đó chỉ số của bệnh nhân là QALY = 0,5 × 0,6 = 0,3. Với cái giá 54.000 USD, chi phí tính trên QALY là 54.000 / 0,3 = 180.000 USD (tức cao hơn mức chính phủ có thể trả). Dựa vào tính toán này, chính phủ Anh cho rằng chi phí để kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân là quá đắt.

Nhưng một số nghiên cứu thực tế ở Mĩ cho thấy 1 QALY có thể trị giá khoảng 100.000 USD, thậm chí 300.000 USD. Trị giá này được tính toán dựa vào bệnh nhân suy thận nếu được chạy thận mỗi ngày thì mỗi năm tốn khoảng 70.000 USD (ở Mĩ). Và mỗi năm sống của bệnh nhân thận có hệ số chất lượng sống khoảng 0,69. Vì thế, tính trên mỗi QALY trị giá QALY ở Mĩ là 70.000 / 0,7 = 101.449 USD. Tuy nhiên, ngay cả con số này cũng vẫn còn trong vòng tranh luận.

Đối với các nước đang phát triển như nước ta, vấn đề ứng dụng chỉ số QALY cũng có phần khó khăn, chủ yếu do thu nhập bình quân đầu người còn thấp. Ngoài ra, do thiếu nghiên cứu khoa học, nên việc ứng dụng chỉ số QALY ở nước ta có thể là một vấn đề nan giải. Tuy nhiên, Tổ chức y tế thế giới (WHO) cho rằng có thể dựa vào thu nhập bình bình quân đầu người sau khi điều chỉnh cho sức mua (còn gọi là PPP hay purchase power parity) để ấn định trị giá có hiệu quả kinh tế cho một thuật điều trị. Theo WHO, nếu chi phí điều trị tính trên QALY

Thấp hơn PPP thì thuật điều trị được xem là rất có hiệu quả;
Bằng hoặc cao gấp 3 lần PPP, thuật điều trị có thể xem là có hiệu quả;
Hơn 3 lần PPP, thuật điều trị có thể xem là không có hiệu quả kinh tế.

Theo số liệu kinh tế, thu nhập bình quân đầu người (GDP per capita) ở nước ta trong năm 2008 là 1047 USD, và PPP là 2774 USD. Do đó, theo WHO, thuật điều trị hay thuốc có chi phí trên mỗi QALY thấp hơn 8322 USD (hay 14,1 triệu đồng) có thể xem là “có hiệu quả”. Tuy nhiên, cách tính này dựa vào hệ số chất lượng sống của người phương Tây. Yếu tố văn hóa và cảm nhận của người Việt về tình trạng sức khỏe có thể rất khác với cảm nhận của người phương Tây, nhưng chúng ta chưa biết những cảm nhận về bệnh tật ở người Việt ra sao.

Vài nhận xét

Quay trở lại câu hỏi mạng sống con người trị giá bao nhiêu, có lẽ chúng ta nghĩ rằng câu trả lời là “vô giá”, bởi vì không có gì có thể thay thế mạng sống của một con người. Nhưng con người chúng ta vẫn hay so sánh hàng ngày. Công nhân chấp nhận những công việc nguy hiểm với một mức lương cao hơn bình thường. Người giàu sang suy nghĩ rằng mạng sống của họ đắt hơn mạng sống người nghèo khó. Nhu cầu cho một “thước đo” về cuộc sống là có thật, nhất là đứng trên bình diện cá nhân của ngưòi bệnh và lợi ích cho một quần thể.

Thước đo đó có thể hiện qua chỉ số QALY vốn được phát triển vào năm 1972 bởi Bs James Bush (Đại học California, San Diego), nhưng rất ít ai chú ý và áp dụng. Đến khi chi phí y tế lên cao thì QALY mới được ứng dụng rộng rãi như hiện nay. Chỉ số QALY có lẽ là một trong những phát triển mới có ảnh hưởng lớn đến việc thực hành y khoa và quản lí y tế. Lợi thế lớn nhất của QALY là tổng hợp được hai khía cạnh lượng và chất của một thuật điều trị, và qua đó cung cấp một đơn vị chung để đo lường hiệu quả của các thuật điều trị khác nhau và các bệnh khác nhau.

Nhưng cũng như bất cứ chỉ số nào, QALY cũng không phải là hoàn hảo. Yếu điểm lớn nhất của QALY là thiếu tính nhạy (sensitivity), khi so sánh hai thuật điều trị cho những bệnh không nghiêm trọng. Ngoài ra, đối với những bệnh mãn tính, chất lượng cuộc sống là một khía cạnh quan trọng hơn là thời gian sống, và QALY chưa phản ảnh chính xác được hai khía cạnh này. Hiện nay, có nhiều nghiên cứu cho thấy đối với các bệnh mãn tính, cần phải có những hệ số chất lượng sống cho từng bệnh thì chính xác hơn là hệ số dựa vào EQ-5D. Nói chung, QALY tuy còn có những khiếm khuyết, nhưng hiện nay đó là chỉ số tốt nhất mà chúng ta có.

Tiến bộ trong y khoa đều kèm theo một cái giá và đều kèm một “mặt tối. Phần lớn những tiến bộ y khoa nhằm kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân hay giảm nguy cơ tử vong, nguy cơ mắc bệnh, nhưng mặt khác bất cứ thuốc hay thuật can thiệp nào cũng có những “ảnh hưởng phụ” (tuy gọi là “phụ” nhưng có khi nguy hiểm đến mạng sống của bệnh nhân). Do đó, đánh giá sự tiến bộ trong y khoa không chỉ dựa vào chỉ số lâm sàng, mà còn phải tiếp cận vấn đề để hiểu những lợi và hại, đặc biệt là lợi ích lâm sàng phải được phân tích với chi phí. Nguyên lí đằng sau của chỉ số QALY cũng có thể xem là tương đương với tư duy “liệu cơm gắp mắm” của người Việt. Trong bối cảnh kinh tế kém phát triển và phần lớn dân số ở nước ta vẫn còn trong tình trạng nghèo khó, thiết tưỡng QALY cần được nghiên cứu nhiều hơn nữa ở nước ta để có một phương tiện tốt trong việc đi đến quyết định tốt nhất cho bệnh nhân và giúp cho các giới chức quản lí y tế hoạch định những chính sách y tế công bằng và có hiệu quả hơn.

Bộ câu hỏi EQ-5D sử dụng trong việc ước tính hệ số chất lượng sống (utility)

Bộ câu hỏi gồm có 5 khía cạnh phản ảnh sức khỏe thể lực và tinh thần: đi đứng (mobility), đau nhức (pain and discomfort), tự chăm sóc (self-care), lo lắng (anxiety / depression), hoạt động hàng ngày (daily activities). Mỗi câu hỏi có 3 câu trả lời. Tổng cộng có 243 (tức 3 lũy thừa 5) tình trạng sức khỏe. Thật ra, chính xác là 245 vì còn hai tình trạng khác nữa: đó là chết và bất tỉnh. Sử dụng số liệu này, các nhà nghiên cứu phát triển hệ số chất lượng sống.

Đi đứng
1. Không có vấn đề hay khó khăn trong việc đi đứng.
2. Vài khó khó khăn trong việc đi đứng.
3. Không thể đi đứng, phải nằm một chỗ.
Đau nhức
1. Không đau nhức.
2. Đau nhức chút ít, cảm thấy khó chịu.
3. Rất đau nhức và rất khó chịu.
Tự chăm sóc
1. Có thể tự chăm sóc mà không có khó khăn nào.
2. Khó khăn trong việc mặc quần áo và vệ sinh cá nhân.
3. Không có khả năng mặc quần áo và vệ sinh cá nhân.
Lo lắng, trầm cảm
1. Hoàn toàn vui vẻ, không lo lắng hay trầm cảm.
2. Bị trầm cảm ở mức độ trung bình.
3. Rất lo lắng và trầm cảm.
Hoạt động hàng ngày (làm việc, học, làm việc nhà, giải trí).
1. Không có khó khăn nào trong các hoạt động hàng ngày.
2. Vài khó khăn nào trong các hoạt động hàng ngày.
3. Không có khả năng tự làm những việc hàng ngày.

Nguồn :Phòng khám Long Hoa

Bài viết cùng chủ đề

• Sofosbuvir (HEPCINAT, SOVALDI,MYHEP) là gì ?
• HEPCINAT (sofosbuvir) là gì công ty nào sản xuất?
• Phiên bản giá rẻ 10 USD của biệt dược tỷ đô Sovaldi vừa được tung ra bán ở Bangladesh
• Gilead nhượng quyền sản xuất thuốc điều trị viêm gan C mạn tính (sofosbuvir) cho các nhà sản xuất thuốc Ấn Độ
• Thuốc thí nghiệm chữa viêm gan C trong các thử nghiệm nhỏ
• Suy gan – dễ mắc, khó chữa
• Cà phê giúp điều trị viêm gan
• Chữa lành viêm gan C trong 1 tháng
• Viêm gan C dễ lây hơn người ta tưởng
• Tác giả “thuốc chữa AIDS” lên ghế nóng

Comments

comments